「你打新冠疫苗了吗？」 变成了不少人见面的问候语。
打完疫苗后，很多朋友会有疑问：多久能够产生抗体？产生抗体就不会被感染了吗？需要检测抗体吗？
大家似乎默认打了疫苗一定会产生抗体，但接种新冠疫苗后，一定能产生抗体吗？
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首先介绍一个专业名词：中和抗体阳转率
是指疫苗在人群中引起机体免疫应答，也就是产生中和抗体的比例。
目前公布的数据显示，国药集团新冠灭活疫苗的中和抗体阳转率为 99.52%，这也就意味着有 0.48% 的人接种新冠疫苗后无法产生抗体。
可见，接种疫苗 ≠ 产生抗体！
无法产生足够中和抗体的现象也称为疫苗的无反应性（non-responsiveness）。
无反应性是指接种者在初次接种或加强接种后无法产生足够的保护性抗体的反应。
疫苗接种的无反应性并不少见，有研究表明乙肝疫苗接种人群中约 2% ~ 10% 会出现该现象
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为什么有些人对疫苗无反应呢？
只需搞清楚疫苗诱导机体产生抗体的机制，无法产生抗体的原因就一目了然。
目前市场上的疫苗主要有三种设计方法：全微生物法、亚单位法、基因法。
它们之间的区别在于是使用整个病毒或细菌，还是仅使用触发免疫系统的微生物组成部分，或者仅仅使用提供制造特定蛋白质指令的遗传材料而不是整个病毒。
但无论接种哪种疫苗后，机体内都将存在弱化或灭活的（部分）抗原。这种弱化版本的病毒不会在接受疫苗的人身上引起疾病，但却会促使机体免疫系统做出反应，产生保护性抗体 —— 中和抗体。
因此，影响中和抗体产生的两大关键因素就呼之欲出了：1.抗原；2.免疫功能！
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无法产生足够中和抗体的原因？
基于以上两个因素，造成机体对疫苗免疫应答低下无法产生足够中和抗体的原因归纳如下：
01 抗原失效
很多狗血的人为因素都会造成疫苗接种后体内不能存在有效的抗原。
比如近日被报道的一系列日本疫苗接种的低级错误：将近千剂辉瑞疫苗因放在室温 3 小时导致疫苗失效、护士不慎把生理盐水当成疫苗进行接种、未能成功将疫苗灌入注射器而注射空气等。
02 不同抗原的特异性
多种疫苗都会出现无应答现象，但这种现象是否有抗原特异性还存在争议。
有研究人员进行了相关研究：首先对蜱传脑炎 (TBE) 疫苗无应答者和既往有 TBE 接种史但乙肝疫苗无应答者进行 TBE 和流感疫苗的再次接种。结果发现在原先 TBE 疫苗无应答人群中，再次接种后 TBE 抗体滴度仍然很低，但能检测到大量流感抗体。相反，在乙肝疫苗无应答者中，TBE 和流感两种抗原均能诱导机体的体液免疫应答，产生大量中和抗体。这些数据表明，针对 TBE 的无应答现象具有严格的抗原特异性。
也有研究发现在乙型肝炎疫苗无反应人群中，HLA-DR 亚型（HLA-DRB1 和 HLA-DQB1）所占比例很高，说明这种抗原特异的无反应性很可能与遗传因素有关。
在新冠病毒疫苗接种方案、接种指南未作具体规定之前，年初首批接种的医护人员收到的通知是第二针在接种第一针后间隔 14 天。但随着新冠疫苗研究数据的持续更新，接种方案也在不断调整以期望有更好的免疫效果、产生更多的中和抗体。
2021 年 03 月 29 日国家卫生健康委员会发布的《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》中推荐新冠病毒灭活疫苗 2 针基础免疫的接种间隔为 3 ~ 8 周（21 ~ 56 天）。
初次及再次免疫应答抗体产生的一般规律
两次免疫的间隔时间会影响机体的免疫应答的效果，若间隔时间过短导致初次免疫没有达到最佳效果，免疫的持久性、抗体阳转的水平、抗体平均值等各项指标都会受到影响，从而显著降低疫苗的免疫成功率。因此，遵循免疫程序进行接种是保证产生足够抗体、疫苗接种有效安全的关键。
04 年龄
《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》指出对于 60 岁及以上人群，目前新冠病毒疫苗 Ⅲ 期临床试验研究纳入高龄人群的数量有限，暂无公开的疫苗对该人群的保护效力数据。但从 Ⅰ/Ⅱ 期临床研究数据和发表的文章可知，与 18-59 岁人群相比，60 岁及以上人群接种后中和抗体滴度明显偏低，但中和抗体阳转率相近，提示疫苗虽然对 60 岁以上人群也保护作用有限，但仍建议接种。
对疫苗低应答者 / 无应答者最常出现在 60 岁以上的人群中，这种现象很可能是由免疫衰老导致的。
衰老会引起机体免疫系统的改变，例如较幼稚的 B 细胞和 T 细胞的减少，终末分化的记忆 T 细胞的增多等。因此对于老年人而言，同样的疫苗引起的免疫应答却较弱，产生抗体较少，疫苗效果差。即使随后进行加强接种，保护性的中和抗体水平只会衰减的更快，保护期缩短。虽然目前数据显示中和抗体在高龄人群体内持续时间缩短了，但并没有发现抗体的亲和力也就是抗体的质量与年龄的相关性。
虽然目前新冠疫苗的研究还不够多，但是有学者用其他疫苗做了相关研究。研究人员比较了老年人（平均 68 岁）和年轻人（平均 24 岁）对日本脑炎（JE）疫苗的的免疫应答反应。结果发现老年人体内的抗体效价显著较低，其中 40％以上对 JE 疫苗接种几乎没有反应。
05 其他原因造成的免疫系统功能减弱
在患有自身免疫缺陷疾病或服用免疫抑制药物进行治疗的人群中，往往会发生接种疫苗后因免疫功能低下导致免疫应答减弱，不能产生足够的抗体。
同时，慢性疾病、过度肥胖、心脏病、二型糖尿病、某些癌症或骨关节炎都会对免疫系统有直接影响，导致免疫抑制状态。
04有什么办法提高抗体的产生吗？
1：开发新的疫苗配方，比如添加同时针对先天性和适应性免疫系统的佐剂；
2：对易发生疫苗无反应的人群注射更高剂量的疫苗，或进行多次补种；
3：改变免疫途径，例如从肌肉注射到皮内注射；有研究表明老年人接种流感疫苗时，皮内注射后产生的抗体滴度明显比肌肉注射要高。
4：识别和鉴定无反应现象的预测标志物，并基于已有的炎症和免疫抑制因子建立算法从而预测个体发生无反应现象的概率，从而针对性的制定免疫策略
目前新冠疫苗的接种建议、免疫间隔时间和疫苗设计在一定程度上对很多特殊人群不太友好。但随着对新冠疫苗研究的不断深入，相信在不久的将来必将针对不同的风险群体制定更个性化的疫苗策略和疫苗设计方案，以保证更高的疫苗效力。
参考文献：
[1] Ursula Wiedermann, Erika Garner-Spitzer, and Angelika Wagner, Primary vaccine failure to routine vaccines: Why and what to do? Human Vaccines & Immunotherapeutics, 12:1, 239-243; 2016.
[2] Saqib Walayat, Zohair Ahmed, Daniel Martin, Srinivas Puli, Michael Cashman, Sonu Dhillon, Recent advances in vaccination of non-responders to standard dose hepatitis B virus vaccine, World J Hepatol, 7(24): 2503-2509; 2015.
[3] Petra Zimmermann, Nigel Curtisa, Factors That Influence the Immune Response to Vaccination, Clinical Microbiology Reviews, 32(2); e00084-18;2019.
